Eine neue Studie liefert wichtige Einblicke in die biologischen Ursachen des Verheij-Syndroms, eine seltene neurologische Entwicklungsstörung mit Kleinwuchs und krankheitsverursachenden Veränderungen im Gen PUF60. Das Gen kodiert für einen Spleißfaktor, der DNA/RNA im Zellkern verarbeitet und für die Bildung funktioneller Proteine notwendig ist. Forschende des Max-Planck-Instituts für Biologie des Alterns und der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Uniklinik Köln untersuchten diesen Spleißfaktor im Menschen und im Fadenwurm Caenorhabditis elegans.
Im Tiermodell stellten sich Defekte im Spleißfaktor mit Entwicklungs- und Wachstumsstörungen ähnlich wie im Menschen dar. Stoffwechsel- und Lipidanalysen zeigten, dass die PUF60-Störung insbesondere den One-Carbon-Metabolismus mit einer Methionin-Depletion und den Umbau von Phospholipiden beeinträchtigt. Diese Veränderungen aktivierten die integrierte Stressantwort und reduzieren die Aktivität vom zellwachstumssteuernden mTORC1-Signalweg. Eine Therapie mit Vitamin B12 konnte diese Entwicklungsdefizite in C. elegans korrigieren.
„Überraschend war für uns, dass Defekte im grundlegenden Prozess der RNA-Verarbeitung so gezielt den Vitamin-B12-abhängigen Stoffwechsel beeinflussen“, sagt Jonathan Kölschbach, Erstautor der Studie. In zellulären Analysen sowie in Blutproben betroffener Patientinnen und Patienten zeigten sich Hinweise auf vergleichbare Stoffwechselveränderungen bei Betroffenen dieser seltenen Erkrankung. Die Serie an Publikationen wurden in den Fachjournalen Nature Communications, GeneReviews, IJMS und Nature Aging veröffentlicht.
Um zu prüfen, ob die im Modell beobachteten Stoffwechselveränderungen auch beim Menschen eine Rolle spielen könnten, arbeitete das Team am Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns (MPIAGE) eng mit der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin und dem Centrum für Seltene Erkrankungen (CESEK) der Uniklinik Köln zusammen.
„Unsere Studie ist ein gutes Beispiel dafür, wie systembiologische Grundlagenforschung an Modellorganismen neue Einsichten in menschliche Erkrankungen liefern kann“, sagt Prof. Dr. Adam Antebi, Direktor am Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns. „Monogene Erkrankungen sind einzigartige paradigmatische Modelle für zentrale Stoffwechselmechanismen. Das Ziel unserer Arbeit ist stets, direkt aus dem zellbiologischen Verständnis zielgerichtete Strategien zu gewinnen, die adäquat für betroffene Kinder und Jugendliche sind“, sagt Priv.-Doz. Dr. Hormos Clas Dafsari, neuropädiatrischer Oberarzt und Leiter der AG Zelluläre Resilienzmechanismen & Molekulare Modulation an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin und am Zentrum für Molekulare Medizin Köln (ZMMK).
Die Ergebnisse eröffnen eine neue Forschungsperspektive für weitere Erkrankungen, bei denen das Spleißen gestört ist, um zu prüfen, ob Vitamin B12 auch bei Patientinnen und Patienten Stoffwechselveränderungen oder Krankheitssymptome beeinflussen kann. Dafür erfolgen weitere präklinische Arbeiten in neuronalen Zellen, die mit circa 300.000 Euro im Rahmen einer DFG Sachbeihilfe an Dr. Dafsari gefördert werden (DFG Projektno. 578221361).
Hierbei untersucht seine Arbeitsgruppe weitere zellbiologische Konsequenzen von Vitamin B12 auf die Stoffwechselwege mTOR und Autophagie. Es werden derzeit perspektivische Vorbereitungen für kontrollierte klinische Studien getroffen, die auf Ressourcen an der Kinderklinik mit spezialisierter ORPHANET-registrierter Sprechstunde im Rahmen des Zentrums für seltene syndromale Erkrankungen und internationale Register zurückgreifen.
Originalpublikationen
Kölschbach J, Dafsari HS, Baum E, Löhrke A, Kew C, Dikic I, Huang W, Antebi A. Vitamin B12 alleviates spliceosomopathy via phospholipid remodeling. Nat Commun. 2026 Aug 7;17(1):8011. doi: 10.1038/s41467-026-76295-9.
Baum E, Kölschbach J, Huang W, Antebi A, Dafsari HS. PUF60-Related Disorders. 2026 Jul 28. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. PMID: 42520151.
Baum E, Huang W, Vincent-Delorme C, Brunelle P, Antebi A, Dafsari HS. Novel Genetic and Phenotypic Expansion in Ameliorated PUF60-Related Disorders. Int J Mol Sci. 2024 Feb 8;25(4):2053. doi: 10.3390/ijms25042053.
Huang W, Kew C, Fernandes SA, Löhrke A, Han L, Demetriades C, Antebi A. Decreased spliceosome fidelity and egl-8 intron retention inhibit mTORC1 signaling to promote longevity. Nat Aging. 2022 Sep;2(9):796-808. doi: 10.1038/s43587-022-00275-z.